Carl June和其他人正致力于使用T細胞療法成功治療癌癥。然而這條路起起伏伏，充滿了不確定性。

      一個下午，腫瘤學家Carl June和David Porter坐在美國佩雷爾曼先進醫(yī)學中心內的一家咖啡館里。這座玻璃和鋼制的建筑坐落于賓夕法尼亞大學。

      June和Porter面臨一個問題。2010年夏季，他們治療了3位已別無選擇的白血病患者。在一個細胞療法實驗中，患者自身的T細胞在實驗室中經過基因設計，可以在患者身體中增殖，尋找并破壞癌細胞。

      該策略的效果超出了醫(yī)生的最大期望，它消除了每個患者身上數磅的腫瘤。

      為3位患者生成細胞共花費35萬美元。目前科學家缺乏錢和“載體”——他們利用殘缺的艾滋病（HIV）病毒將新基因插入T細胞。于是研究人員向美國國家癌癥研究所（NCI）及其他機構尋求資助以繼續(xù)臨床試驗。Olson和另一個患者身上的腫瘤消失不見。第三個人只有部分反應，之后因疾病去世。資助者認為這種療法太過實驗性和不切實際。Porter和June無功而返。

      啜飲著咖啡，Porter和June考慮著下一步計劃。“我們決定發(fā)布僅有的這3位患者的數據。”June說。Porter勇于嘗試，但也懷疑沒有知名期刊會接收只有3個受試者的論文。

      結果證明他是錯的。《新英格蘭醫(yī)學雜志》接受了關于Olson和他的相當于老鼠劑量T細胞的報告。《科學—轉化醫(yī)學》搶下了所有3位患者的詳細文稿。2011年8月，論文同時出版。一時間他們名聲大噪，June收到5000份患者及家庭的請求，他們希望參與這種療法實驗。

      NCI決定在4年里每年資助June小組約50萬美元，部分用于為患者制造T細胞。制藥公司也向June及同事伸出了橄欖枝。

      兩年之后，成千上萬的癌癥患者都渴望改造T細胞，但他們還有很長的路要走。例如，該療法僅能夠治療白血病的一個子集，并且還需要更進一步研究。賓夕法尼亞大學的36位患者以及其他地方的50多位患者，接受了這種療法。它并非對所有人都有效，很多人出現(xiàn)了嚴重副作用。即使那些疾病消失的患者，也不清楚這種平靜能持續(xù)多久。

      目前一個迫在眉睫的問題是，如何推動工程T細胞療法進一步發(fā)展——如何在更多患者、更多研究中心、更多不同類型的癌癥中試驗它。馬里蘭NCI外科腫瘤醫(yī)生Steven Rosenberg說，藥品公司“不在乎花費5億美元開發(fā)第一瓶藥，只要你能用1美元制作出第二瓶”。

      T細胞改造

      上世紀80年代中期，以色列免疫學家Zelig Eshhar正在美國帕洛阿爾托市度假，他在考慮一個非正統(tǒng)的問題：作為免疫系統(tǒng)的哨兵，T細胞是否能被誘導破壞不同的目標。要完成這一工作，Eshhar認為他需要T細胞認出和抓住那些它們常忽視的分子。而唯一方法是在T細胞中插入外來DNA，從而改變它們產生的受體。

      Eshhar返回以色列魏茨曼科學研究所開始研究。失敗接踵而至。直到上世紀80年代末，Eshhar取得成功，他將一種綜合基因序列加入到一種容易接受外來DNA的永生T細胞中，使這些細胞能殺死新目標。

      Eshhar的壯舉只是第一步。要治療類似癌癥的疾病，研究人員需要鑒定某些腫瘤細胞的唯一蛋白質目標，否則這些改良過的T細胞將破壞健康組織。他們也需要確保T細胞在體內繁殖，持續(xù)摧毀癌癥的每個跡象，并防止復發(fā)。

      慢慢地，少數研究人員注意到Eshhar的成就，并開始推進。紀念斯隆—凱特琳癌癥中心的細胞治療學家和腫瘤學家Michel Sadelain著手將基因引入人類T細胞中。“我花了三四年才更好地將基因轉移到超過0.5%的培養(yǎng)物中。”Sadelain說。

      Sadelain一開始便關注癌癥，相比之下June到達這一領域的道路更加曲折。他的職業(yè)軌跡沿著冷戰(zhàn)的歷史發(fā)展。1971年，他放棄入讀斯坦福大學，轉而進入海軍學院。越南戰(zhàn)爭結束2年后，June選擇留在軍隊，繼續(xù)其醫(yī)學學習。

      隨著對核攻擊的恐懼日益高漲，他受訓成為腫瘤學家和骨髓移植者，以治療那些暴露在高劑量輻射中的患者。冷戰(zhàn)結束后，“軍隊不再關心骨髓移植。”June說。他需要一種新激情。

      之后June轉而研究HIV。于是他了解了免疫細胞及T細胞的來龍去脈。他花了10年時間培養(yǎng)T細胞在HIV患者體內繁殖。

      前進和爭執(zhí)

      在賓夕法尼亞大學，June繼續(xù)HIV研究，同時也投身癌癥領域。他受到兩位腫瘤學家的歡迎：賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心研究成人血癌的Porter和費城兒童醫(yī)院的Stephan Grupp。

      也有少數來自其他地方的研究人員希望使用細胞表達嵌合抗原受體（CAR）療法治療患者。他們都聚焦于相同的癌癥靶點—— 一種名為CD19的標記物。由于它普遍存在于一些癌癥細胞中，因此該標記物是一種有希望的靶點。

      但是，如何最好地設計CAR對抗CD19是個大問題。有諸多不同的方法可以設計一種能夠抓住CD19的新受體。一個重要的要素是“協(xié)同刺激信號”——存在于CAR細胞中，可以起到激活該細胞以及使其在病人體內保持活性的作用。Sadelain研究小組利用小鼠研究了大量的可能性，最后選定了CD28，它看起來最有希望。

      June選擇了一種不同的協(xié)同刺激信號——4-1BB，實驗室結果顯示它可幫助T細胞增殖。小鼠實驗證明它是一個有力的候選者，但并不如CD28更令人印象深刻。美國田納西州圣猶大兒童研究醫(yī)院腫瘤學家Dario Campana領銜的研究小組設計了首個4-1BB構建的CAR。與其他研究小組不同，June還使用了殘缺的HIV病毒改良T細胞。2010年，Rosenberg研究小組第一個發(fā)表了抗CD19的CAR療法獲得成功。

      同樣，他們之間的競爭十分激烈，且并不友善。“這里充滿敵意。”Sadelain說。最嚴重的沖突發(fā)生在2012年7月，圣猶大起訴賓夕法尼亞大學違反了與其在2003年和2007年簽署的材料轉讓協(xié)議。當時Campana與June分享了自己的CAR材料，賓夕法尼亞大學則認為June的CAR細胞與Campana的不同。2012年8月，諾華公司和賓夕法尼亞大學公開表示將聯(lián)合商業(yè)化運作T細胞治療。

      那時訴訟仍在繼續(xù)，圣猶大表示，Campana的T細胞構造專利申請獲得批準。但是賓夕法尼亞大學聲稱Campana的專利無效。不過，無論是June還是Campana都不愿對這場訴訟發(fā)表意見。

      跨越障礙

      在諾華公司，很多人在為如何生產患者需要的個人化T細胞制定策略。他們需要確定細胞在體外能生長多長時間，因為這決定著細胞處理設備的成本幾何。該公司需要采用自動化方法培養(yǎng)和操縱細胞，以降低成本和人為操作可能出現(xiàn)的錯誤。

      “所有這些需要非常仔細地考慮清楚，不只是停留在美國尺度上，還要縱觀全球。”負責監(jiān)督諾華腫瘤該療法發(fā)展計劃的Manuel Litchman說。

      一個首要任務是一致性。由于來自不同的病人，每批T細胞的質量可能參差不齊。而其他科學和生產變量——嵌入外來DNA所用的載體、生長細胞的技術，以及它們如何運輸等——會使結果難以預料。

      June研究小組清楚其中的困難：2012年1月，他們使用一種新載體治療了另外3位患者，效果很差。June不知道發(fā)生了什么，甚至不知道是否載體材料出了錯，或者這樣的結果出于該療法成功率的隨機波動。“所有我們知道的是，它有效3次，失敗3次。”他說。

      Emily Whitehead是一名6歲晚期白血病患者。實驗治療使她的身體出現(xiàn)免疫超速。所有人都在盡全力拯救她。醫(yī)生剖析了她的實驗室數據，發(fā)現(xiàn)她更活躍的T細胞致使身體產生了過多的白細胞介素-6。最終一種關節(jié)炎藥物挽救了她。

      Emily度過了8歲生日。在她的DNA中，Grupp發(fā)現(xiàn)一種易誘發(fā)活躍免疫反應的基因突變，這可能有助于解釋為什么治療會使她生病。Grupp之后決定為其他兒童患者使用Emily所接受的1/10的劑量，雖然“在我內心深處，我不確定劑量應該是多少”，因為細胞會在體內肆意增殖。

      迄今為止，Grupp已經治療了14個患有急性淋巴細胞白血病的兒童。其中5例曾在學術會議上報告或發(fā)表，4例進入緩解期，但之后有1例復發(fā)。Porter在今年5月舉行的一次會議上發(fā)布了成年人的相關數據，17位患者中有10位出現(xiàn)應答，其中5位進入完全緩解期至少3個月。

      距離那個夏天已過去了近3年，所有事情都已改變。賓夕法尼亞大學的研究小組依然在繼續(xù)工作：注冊盡可能多的患者參與試驗、與藥物監(jiān)管者討論如何更好地研究細胞以期待獲批、同諾華公司合作等。“我累了” Porter說。他熱切地等待著諾華公司開始加工T細胞和制作CAR的那一天。不過無論是June還是諾華公司都不知道到底會是哪一天，但對于June而言，那意味著回歸常態(tài)。