Carl June和其他人正致力于使用T細(xì)胞療法成功治療癌癥。然而這條路起起伏伏，充滿了不確定性。

      一個下午，腫瘤學(xué)家Carl June和David Porter坐在美國佩雷爾曼先進(jìn)醫(yī)學(xué)中心內(nèi)的一家咖啡館里。這座玻璃和鋼制的建筑坐落于賓夕法尼亞大學(xué)。

      June和Porter面臨一個問題。2010年夏季，他們治療了3位已別無選擇的白血病患者。在一個細(xì)胞療法實(shí)驗(yàn)中，患者自身的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過基因設(shè)計(jì)，可以在患者身體中增殖，尋找并破壞癌細(xì)胞。

      該策略的效果超出了醫(yī)生的最大期望，它消除了每個患者身上數(shù)磅的腫瘤。

      為3位患者生成細(xì)胞共花費(fèi)35萬美元。目前科學(xué)家缺乏錢和“載體”——他們利用殘缺的艾滋?。℉IV）病毒將新基因插入T細(xì)胞。于是研究人員向美國國家癌癥研究所（NCI）及其他機(jī)構(gòu)尋求資助以繼續(xù)臨床試驗(yàn)。Olson和另一個患者身上的腫瘤消失不見。第三個人只有部分反應(yīng)，之后因疾病去世。資助者認(rèn)為這種療法太過實(shí)驗(yàn)性和不切實(shí)際。Porter和June無功而返。

      啜飲著咖啡，Porter和June考慮著下一步計(jì)劃。“我們決定發(fā)布僅有的這3位患者的數(shù)據(jù)。”June說。Porter勇于嘗試，但也懷疑沒有知名期刊會接收只有3個受試者的論文。

      結(jié)果證明他是錯的?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》接受了關(guān)于Olson和他的相當(dāng)于老鼠劑量T細(xì)胞的報(bào)告?！犊茖W(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》搶下了所有3位患者的詳細(xì)文稿。2011年8月，論文同時(shí)出版。一時(shí)間他們名聲大噪，June收到5000份患者及家庭的請求，他們希望參與這種療法實(shí)驗(yàn)。

      NCI決定在4年里每年資助June小組約50萬美元，部分用于為患者制造T細(xì)胞。制藥公司也向June及同事伸出了橄欖枝。

      兩年之后，成千上萬的癌癥患者都渴望改造T細(xì)胞，但他們還有很長的路要走。例如，該療法僅能夠治療白血病的一個子集，并且還需要更進(jìn)一步研究。賓夕法尼亞大學(xué)的36位患者以及其他地方的50多位患者，接受了這種療法。它并非對所有人都有效，很多人出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用。即使那些疾病消失的患者，也不清楚這種平靜能持續(xù)多久。

      目前一個迫在眉睫的問題是，如何推動工程T細(xì)胞療法進(jìn)一步發(fā)展——如何在更多患者、更多研究中心、更多不同類型的癌癥中試驗(yàn)它。馬里蘭NCI外科腫瘤醫(yī)生Steven Rosenberg說，藥品公司“不在乎花費(fèi)5億美元開發(fā)第一瓶藥，只要你能用1美元制作出第二瓶”。

      T細(xì)胞改造

      上世紀(jì)80年代中期，以色列免疫學(xué)家Zelig Eshhar正在美國帕洛阿爾托市度假，他在考慮一個非正統(tǒng)的問題：作為免疫系統(tǒng)的哨兵，T細(xì)胞是否能被誘導(dǎo)破壞不同的目標(biāo)。要完成這一工作，Eshhar認(rèn)為他需要T細(xì)胞認(rèn)出和抓住那些它們常忽視的分子。而唯一方法是在T細(xì)胞中插入外來DNA，從而改變它們產(chǎn)生的受體。

      Eshhar返回以色列魏茨曼科學(xué)研究所開始研究。失敗接踵而至。直到上世紀(jì)80年代末，Eshhar取得成功，他將一種綜合基因序列加入到一種容易接受外來DNA的永生T細(xì)胞中，使這些細(xì)胞能殺死新目標(biāo)。

      Eshhar的壯舉只是第一步。要治療類似癌癥的疾病，研究人員需要鑒定某些腫瘤細(xì)胞的唯一蛋白質(zhì)目標(biāo)，否則這些改良過的T細(xì)胞將破壞健康組織。他們也需要確保T細(xì)胞在體內(nèi)繁殖，持續(xù)摧毀癌癥的每個跡象，并防止復(fù)發(fā)。

      慢慢地，少數(shù)研究人員注意到Eshhar的成就，并開始推進(jìn)。紀(jì)念斯隆—凱特琳癌癥中心的細(xì)胞治療學(xué)家和腫瘤學(xué)家Michel Sadelain著手將基因引入人類T細(xì)胞中。“我花了三四年才更好地將基因轉(zhuǎn)移到超過0.5%的培養(yǎng)物中。”Sadelain說。

      Sadelain一開始便關(guān)注癌癥，相比之下June到達(dá)這一領(lǐng)域的道路更加曲折。他的職業(yè)軌跡沿著冷戰(zhàn)的歷史發(fā)展。1971年，他放棄入讀斯坦福大學(xué)，轉(zhuǎn)而進(jìn)入海軍學(xué)院。越南戰(zhàn)爭結(jié)束2年后，June選擇留在軍隊(duì)，繼續(xù)其醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)。

      隨著對核攻擊的恐懼日益高漲，他受訓(xùn)成為腫瘤學(xué)家和骨髓移植者，以治療那些暴露在高劑量輻射中的患者。冷戰(zhàn)結(jié)束后，“軍隊(duì)不再關(guān)心骨髓移植。”June說。他需要一種新激情。

      之后June轉(zhuǎn)而研究HIV。于是他了解了免疫細(xì)胞及T細(xì)胞的來龍去脈。他花了10年時(shí)間培養(yǎng)T細(xì)胞在HIV患者體內(nèi)繁殖。

      前進(jìn)和爭執(zhí)

      在賓夕法尼亞大學(xué)，June繼續(xù)HIV研究，同時(shí)也投身癌癥領(lǐng)域。他受到兩位腫瘤學(xué)家的歡迎：賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心研究成人血癌的Porter和費(fèi)城兒童醫(yī)院的Stephan Grupp。

      也有少數(shù)來自其他地方的研究人員希望使用細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）療法治療患者。他們都聚焦于相同的癌癥靶點(diǎn)—— 一種名為CD19的標(biāo)記物。由于它普遍存在于一些癌癥細(xì)胞中，因此該標(biāo)記物是一種有希望的靶點(diǎn)。

      但是，如何最好地設(shè)計(jì)CAR對抗CD19是個大問題。有諸多不同的方法可以設(shè)計(jì)一種能夠抓住CD19的新受體。一個重要的要素是“協(xié)同刺激信號”——存在于CAR細(xì)胞中，可以起到激活該細(xì)胞以及使其在病人體內(nèi)保持活性的作用。Sadelain研究小組利用小鼠研究了大量的可能性，最后選定了CD28，它看起來最有希望。

      June選擇了一種不同的協(xié)同刺激信號——4-1BB，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示它可幫助T細(xì)胞增殖。小鼠實(shí)驗(yàn)證明它是一個有力的候選者，但并不如CD28更令人印象深刻。美國田納西州圣猶大兒童研究醫(yī)院腫瘤學(xué)家Dario Campana領(lǐng)銜的研究小組設(shè)計(jì)了首個4-1BB構(gòu)建的CAR。與其他研究小組不同，June還使用了殘缺的HIV病毒改良T細(xì)胞。2010年，Rosenberg研究小組第一個發(fā)表了抗CD19的CAR療法獲得成功。

      同樣，他們之間的競爭十分激烈，且并不友善。“這里充滿敵意。”Sadelain說。最嚴(yán)重的沖突發(fā)生在2012年7月，圣猶大起訴賓夕法尼亞大學(xué)違反了與其在2003年和2007年簽署的材料轉(zhuǎn)讓協(xié)議。當(dāng)時(shí)Campana與June分享了自己的CAR材料，賓夕法尼亞大學(xué)則認(rèn)為June的CAR細(xì)胞與Campana的不同。2012年8月，諾華公司和賓夕法尼亞大學(xué)公開表示將聯(lián)合商業(yè)化運(yùn)作T細(xì)胞治療。

      那時(shí)訴訟仍在繼續(xù)，圣猶大表示，Campana的T細(xì)胞構(gòu)造專利申請獲得批準(zhǔn)。但是賓夕法尼亞大學(xué)聲稱Campana的專利無效。不過，無論是June還是Campana都不愿對這場訴訟發(fā)表意見。

      跨越障礙

      在諾華公司，很多人在為如何生產(chǎn)患者需要的個人化T細(xì)胞制定策略。他們需要確定細(xì)胞在體外能生長多長時(shí)間，因?yàn)檫@決定著細(xì)胞處理設(shè)備的成本幾何。該公司需要采用自動化方法培養(yǎng)和操縱細(xì)胞，以降低成本和人為操作可能出現(xiàn)的錯誤。

      “所有這些需要非常仔細(xì)地考慮清楚，不只是停留在美國尺度上，還要縱觀全球。”負(fù)責(zé)監(jiān)督諾華腫瘤該療法發(fā)展計(jì)劃的Manuel Litchman說。

      一個首要任務(wù)是一致性。由于來自不同的病人，每批T細(xì)胞的質(zhì)量可能參差不齊。而其他科學(xué)和生產(chǎn)變量——嵌入外來DNA所用的載體、生長細(xì)胞的技術(shù)，以及它們?nèi)绾芜\(yùn)輸?shù)?mdash;—會使結(jié)果難以預(yù)料。

      June研究小組清楚其中的困難：2012年1月，他們使用一種新載體治療了另外3位患者，效果很差。June不知道發(fā)生了什么，甚至不知道是否載體材料出了錯，或者這樣的結(jié)果出于該療法成功率的隨機(jī)波動。“所有我們知道的是，它有效3次，失敗3次。”他說。

      Emily Whitehead是一名6歲晚期白血病患者。實(shí)驗(yàn)治療使她的身體出現(xiàn)免疫超速。所有人都在盡全力拯救她。醫(yī)生剖析了她的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)她更活躍的T細(xì)胞致使身體產(chǎn)生了過多的白細(xì)胞介素-6。最終一種關(guān)節(jié)炎藥物挽救了她。

      Emily度過了8歲生日。在她的DNA中，Grupp發(fā)現(xiàn)一種易誘發(fā)活躍免疫反應(yīng)的基因突變，這可能有助于解釋為什么治療會使她生病。Grupp之后決定為其他兒童患者使用Emily所接受的1/10的劑量，雖然“在我內(nèi)心深處，我不確定劑量應(yīng)該是多少”，因?yàn)榧?xì)胞會在體內(nèi)肆意增殖。

      迄今為止，Grupp已經(jīng)治療了14個患有急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童。其中5例曾在學(xué)術(shù)會議上報(bào)告或發(fā)表，4例進(jìn)入緩解期，但之后有1例復(fù)發(fā)。Porter在今年5月舉行的一次會議上發(fā)布了成年人的相關(guān)數(shù)據(jù)，17位患者中有10位出現(xiàn)應(yīng)答，其中5位進(jìn)入完全緩解期至少3個月。

      距離那個夏天已過去了近3年，所有事情都已改變。賓夕法尼亞大學(xué)的研究小組依然在繼續(xù)工作：注冊盡可能多的患者參與試驗(yàn)、與藥物監(jiān)管者討論如何更好地研究細(xì)胞以期待獲批、同諾華公司合作等。“我累了” Porter說。他熱切地等待著諾華公司開始加工T細(xì)胞和制作CAR的那一天。不過無論是June還是諾華公司都不知道到底會是哪一天，但對于June而言，那意味著回歸常態(tài)。